Между тем клан Борджиа шел к своему закату. В 1503 году жертвой своего коварства пал Александр VI. Всего на год пережила своего мужа мать Лукреции, графиня Кастильская (для получения этого титула ей пришлось вступить в фиктивный брак с комендантом Ватиканского дворца). Со смертью всесильного Папы померкла и звезда Чезаре — родственники ограбленных княжеских семей восстали и с помощью оружия вернули себе законные владения, лишив наследника Александра VI всего нажитого ценой крови.

Брак Чезаре с Шарлоттой Наваррской, родственницей французского короля, не спас положения — по свидетельствам того времени, Чезаре вел довольно жалкое существование, он даже вынужден был пойти на королевскую службу, где и был убит в очередной межклановой разборке — даты разнятся: либо в 1507-м году, либо в 1513-м... Лукреция, по свидетельству современников, приняла эти известия равнодушно. За несколько лет до кончины она вдруг стала очень набожной, вступила в ассоциацию мирян при Ордене Святого Франциска. Она окончательно перестала принимать гостей, вместо роскошных нарядов носила искупительную власяницу. И едва ли не сутками пропадала в городском храме — возможно, предчувствовала скорую смерть.

Весной 1519 года она почти не вставала с постели: очередная беременность иссушила последние ее силы. Врачи решили вызвать досрочные роды, но у роженицы внезапно начались произвольные схватки и на свет появилась недоношенная девочка, умершая в тот же день. Из-за родильной горячки не удалось спасти и мать: 24 июня 1519 года Лукреция Борджиа умерла в возрасте 39 лет.

Отпевал усопшую последний любовник Лукреции — кардинал, живший при дворе ее мужа герцога Альфонсо д'Эсте.
На ее могильной плите высекли такие слова: «Здесь покоится Лукреция Борджиа, дочь, жена и невестка Папы Александра VI».

Надгробие герцога Феррары Альфонсо д'Эсте и его жены Лукреции Борджиа