Увлекаясь внешней стороной гуманистического движения, Франциск, однако, не был гуманистом. Поверхностное отношение к гуманистическим идеалам, эгоизм и бесхарактерность Франциска отразились в его религиозной политике. Сначала реформация не пугала его, так как в реформаторах он видел учёных, гуманистов; он поддерживал Лефевра д'Этапля и его кружок, провозгласивший принципы реформации. Когда Сорбонна усмотрела ересь в учении Лефевра, Франциск запретил преследовать его (1521) и защищал проповедников новой религии от нападок монахов (1523). После битвы при Павии Франциск, занятый военными планами, сначала безразлично отнесся к начавшейся реакции, а потом подчинился Сорбонне и требованиям религиозных орденов. Реформаторы в Mo были разогнаны; Лефевр спасся бегством в Страсбург. С октября 1525 года начались казни еретиков. В первое время по возвращении из плена Франциск сдерживал фанатизм парламента; так, в 1526 году он силой освободил Беркена из тюрьмы, куда отправил его парламент. После казни Беркена Франциск учредил должность «королевских чтецов», для борьбы с Сорбонной.
В 1530—1534 годах Франциск больше поддался реакции, так как нуждался в содействии Сорбонны; но когда последняя наложила запрещение на одно сочинение Маргариты Ангулемской, Франциск арестовал фанатика Беду и вступился за реформаторов. В провинциях, однако, жгли еретиков. В 1534 году Франциск пригласил во Францию Буцера и Меланхтона, которому поручил составить записку о введении реформации во Франции; но бесхарактерность и легкомыслие Франциска не давали никакой уверенности протестантам. 18 октября 1534 года в Париже и других городах появились пасквили на сущность католического вероучения. Франциск приказал искать виновных: тюрьмы переполнились, ежедневно совершались казни в течение трёх месяцев. Сам Франциск принимал участие в триумфальной процессии вокруг костров.
После дела о листовках Франциск издал эдикт об истреблении еретиков; другим эдиктом воспрещалось книгопечатание во Франции. Через несколько месяцев Франциск обнародовал подписанный в Куси (16 июля 1535 год) эдикт об амнистии. После 1538 года Франциск окончательно перешёл на сторону католическо-испанской партии; кусийский эдикт был отменен, парламентам предложено было принимать решительные меры для подавления ереси. 1 июня 1540 года был издан в Фонтенбло эдикт о беспощадном истреблении еретиков, а 23 июня Франциск назначил монаха Матье Ори инквизитором для всей Франции. Против вальденсов воздвигнуты были ужасные гонения. В последние годы своей жизни Франциск подписывал все жестокие меры, предлагавшиеся Сорбонной. В 1546 году был сожжен знаменитый гуманист Этьен Доле, когда-то пользовавшийся покровительством короля, и казнена целая группа протестантов; 7 октября в Париже было поставлено 14 костров.
