В 1926 году она попала в автомобильную аварию и ей потребовалась пластическая операция, чтобы убрать шрамы с левой половины лица - ей наложили на лицо 14 швов без анестезии, поскольку применение наркоза не гарантировало сохранения красоты. Студия «Fox» вскоре расторгла с ней контракт и она перешла сниматься к Маку Сеннетту, у которого за полтора года сыграла в 13-ти короткометражках вместе с рядом популярных в то время комиков.

После этого ей стали доставаться более значительные роли, и в 1930 году она подписала контракт с компанией «Paramount». Через несколько месяцев вышла замуж за актёра Уильяма Пауэлла, который был на 16 лет старше неё (они развелись в 1933 году, но остались друзьями).

В 1932 году она первый и единственный раз сыграла со своим будущим мужем, Кларком Гейблом, в фильме «Трудный мужчина». Среди её ранних звуковых картин выделяются также мистический триллер «Сверхъестественное» (1933) и антивоенный фильм «Орел и ястреб» (1933).

Брак с Гейблом оказался счастливым, и её карьера была в самом расцвете к началу 40-х годов: она сыграла в комедии Альфреда Хичкока «Мистер и миссис Смит» (1941) и в шедевре Эрнста Любича «Быть или не быть» (1942). Но во время её поездки по стране для рекламы облигаций военного займа самолёт, в котором она находилась вместе со своей матерью, разбился при невыясненных обстоятельствах.
Правительство штата Индиана попросило прислать кого-нибудь из Голливуда, чтобы поддержать кампанию по продаже облигаций государственного займа, и Кларк Гейбл посоветовал своей жене включиться в эту кампанию. В январе 1942 года звезда американского экрана Кэрол Ломбард, жена ещё более яркой звезды Кларка Гейбла, собралась в Индианаполис с агитационной поездкой в пользу военного займа.

До Индианаполиса актриса добралась благополучно. Но в последнюю минуту Ломбард передумала: ей хотелось повидаться с мужем, который тоже всё время был в разъездах. По пути в Лос-Анджелес самолёт сделал промежуточную посадку в Лас-Вегасе. Через 23 минуты после взлета он попал в жестокую бурю и рухнул в горах Невады. Самолёт с Кэрол на борту врезался в один из отрогов Столовой горы и разломился пополам. Пассажиры и экипаж погибли мгновенно. Так 16 января 1942 года на 34-м году жизни погибла молодая, красивая, голливудская актриса.
На месте катастрофы были найдены лишь клипсы с бриллиантами и рубинами, которые Кларк подарил Кэрол на Рождество...

Ее любили все, с кем она работала, — за профессионализм, за блестящее остроумие, за манеру ругаться, как извозчик, за доброту и искреннее внимание к самым незначительным членам съемочной группы. Она обожала шутки и розыгрыши, и когда ее избрали почетным мэром Калвер-Сити, на территории которого находилась студия «Columbia», досадила студийным боссам, объявив выходной день для всех работников.